Ερευνητές του Ιατρικού Κέντρου Southwestern του Πανεπιστημίου του Τέξας ανακάλυψαν ένα μικροπεπτίδιο το οποίο αποκατέστησε τη φυσιολογική καρδιακή λειτουργία σε ποντίκια με καρδιακή ανεπάρκεια. Το μικροπεπτίδιο, το οποίο δρα προλαμβάνοντας την απορρύθμιση της διαδικασίας ανακύκλωσης του ασβεστίου, προσφέρει έναν υποσχόμενο μελλοντικό στόχο για γονιδιακή θεραπεία ενάντια στην καρδιακή ανεπάρκεια.
«Κλειδί» η ανακύκλωση
του ασβεστίου
Μεταξύ των πολλών διαφορετικών διεργασιών που οδηγούν σε καρδιακή ανεπάρκεια, η απορρύθμιση της ανακύκλωσης του ασβεστίου είναι η πιο γνωστή. Η ανακύκλωση του ασβεστίου – η κίνηση δηλαδή του ασβεστίου μέσα και έξω από τα κύτταρα – αποτελεί μια ζωτικής σημασίας διαδικασία η οποία επιτρέπει στον καρδιακό μυ να συσπάται και να χαλαρώνει, στέλνοντας έτσι αίμα σε ολόκληρο το σώμα. Η χαλάρωση του μυός ελέγχεται από μια αντλία ασβεστίου που ονομάζεται SERCA, ωστόσο η δράση αυτού του μορίου εμφανίζει προβλήματα στις περιπτώσεις καρδιακής ανεπάρκειας. Προηγούμενες μελέτες έχουν μάλιστα δείξει ότι μια «ώθηση» στη δράση του SERCA μπορεί να προσφέρει θεραπεία ενάντια στην καρδιακή ανεπάρκεια.
«Το εργαστήριό μας ανακάλυψε πρόσφατα ένα μικροπεπτίδιο που ονομάζεται DWORF (Dwarf Open Reading Frame) το οποίο προσδένεται απευθείας στο SERCA και ενισχύει τη δράση του» εξήγησε η Κάθριν Μακάρεβιτς, μεταδιδακτορική ερευνήτρια στο Ιατρικό Κέντρο Southwestern και κύρια συγγραφέας της νέας μελέτης που δημοσιεύθηκε στην επιθεώρηση ανοιχτής πρόσβασης για τις βιοϊατρικές επιστήμες eLife. «Στη νέα μελέτη μας εξερευνήσαμε τη θεραπευτική δυναμική που μπορούν να έχουν τα υψηλά επίπεδα του DWORF, ως τρόπου αύξησης της δραστηριότητας του SERCA και τελικώς ως βελτίωσης της συσταλτικής ικανότητας της καρδιάς στην καρδιακή ανεπάρκεια» συμπλήρωσε.
Προηγούμενη ερευνητική δουλειά της ομάδας είχε δείξει ότι το μικροπεπτίδιο DWORF δρα εκτοπίζοντας ένα μόριο που εμποδίζει τη δράση του SERCA και το οποίο ονομάζεται φωσφολαμβάνη (PLN). Τώρα οι ερευνητές θέλησαν να διερευνήσουν περαιτέρω αυτό το εύρημα σε πειραματόζωα. Ετσι τροποποίησαν γενετικώς ποντίκια ώστε να διαθέτουν υψηλότερα επίπεδα του DWORF και/ή του PLN στην καρδιά και μελέτησαν τις διαφορετικές επιδράσεις.
Αποτελεσματικό
το DWORF
Ανακάλυψαν ότι τα τροποποιημένα ποντίκια εμφάνιζαν παρόμοια καρδιακή δομή και λειτουργία με τα φυσιολογικά. Ωστόσο, όσα εξ αυτών είχαν τροποποιηθεί ώστε να διαθέτουν υψηλότερα επίπεδα του DWORF, παρουσίαζαν αυξημένη ανακύκλωση ασβεστίου. Στον αντίποδα, τα κύτταρα του καρδιακού μυός ποντικών με υψηλότερα επίπεδα PLN εμφάνιζαν μειωμένη ανακύκλωση ασβεστίου και τελικώς μικρότερη συσταλτική ικανότητα της καρδιάς. Στα δε ποντίκια που είχαν υψηλά επίπεδα τόσο του DWORF όσο και του PLN οι αρνητικές επιδράσεις του PLN εξουδετερώνονταν πλήρως: αυτό μαρτυρεί ότι το μικροπεπτίδιο DWORF μπορεί να προστατεύσει από την παθολογική δραστηριότητα του PLN.
Στη συνέχεια, οι επιστήμονες μελέτησαν την επίδραση των αυξημένων επιπέδων του DWORF σε ποντίκια με διατατική μυοκαρδιοπάθεια, στην οποία η καρδιά διογκώνεται και δεν μπορεί να αντλήσει σωστά το αίμα. Στο ηχοκαρδιογράφημα τα ποντίκια με μυοκαρδιοπάθεια εμφάνιζαν μειωμένη συσταλτική ικανότητα της αριστερής κοιλίας της καρδιάς, όπως αυτή αποτυπωνόταν μέσω μικρότερου κλάσματος εξώθησης (η ποσότητα αίματος που εξωθείται από την καρδιά με κάθε σύσπαση). Αντιθέτως, τα ποντίκια με υψηλότερα επίπεδα του DWORF παρουσίαζαν σημαντικά βελτιωμένη λειτουργία της αριστερής κοιλίας.
Παράλληλα, τα υψηλά επίπεδα του μικροπεπτιδίου απέτρεπαν την εμφάνιση των «ορόσημων» της μυοκαρδιοπάθειας στα ποντίκια – διόγκωση των καρδιακών θαλάμων, λέπτυνση των τοιχωμάτων τους, αύξηση στον όγκο των κυττάρων του καρδιακού μυός. Στα ποντίκια με υψηλά επίπεδα DWORF απετράπη επίσης η εμφάνιση ουλώδους ιστού στην καρδιά – ένα άλλο χαρακτηριστικό της μυοκαρδιοπάθειας.
Ελκυστικός υποψήφιος
για γονιδιακή θεραπεία
Σύμφωνα με τους ερευνητές, όλα αυτά τα ευρήματα δείχνουν ότι το DWORF μπορεί να αποτρέψει την εμφάνιση τόσο λειτουργικών όσο και δομικών αρνητικών επιδράσεων της μυοκαρδιοπάθειας – τουλάχιστον στα ποντίκια. «Προηγούμενες απόπειρες αποκατάστασης του SERCA ενάντια στην καρδιακή ανεπάρκεια είχαν αποδειχθεί αποτυχημένες επειδή είχαν επικεντρωθεί στην αύξηση των επιπέδων του ίδιου του SERCA» σημείωσε ο κύριος συγγραφέας της νέας μελέτης, Ερικ Ολσον, καθηγητής στην Ερευνα στα Βλαστικά Κύτταρα στο Ιατρικό Κέντρο Southwestern και κατέληξε: «Πιστεύουμε ότι η αύξηση των επιπέδων του DWORF αντί του SERCA μπορεί να είναι πιο εφικτή. Επίσης το μικρό μέγεθος του μορίου DWORF μπορεί να το καταστήσει ελκυστικό υποψήφιο για μια γονιδιακή θεραπεία ενάντια στην καρδιακή ανεπάρκεια».