Ένα νέο συνθετικό αντιβιοτικό, δημιουργήθηκε στο Πανεπιστήμιο Ροκφέλερ από γονίδια βακτηρίων σε μοντέλα υπολογιστών και φαίνεται ότι με έναν νέο μηχανισμό που χρησιμοποιεί, καταφέρνει να εξουδετερώνει ακόμη και ανθεκτικά βακτήρια όπως ο χρυσίζων σταφυλόκοκκος ανθεκτικός σε μεθικιλλίνη (MRSA), το κλωστηρίδιο το δύσκολο (clostridium difficile) και πολλά άλλα θανατηφόρα μικρόβια.
Η ένωση ονομάζεται σιλαγκισίνη και έχει δείξει καλά αποτελέσματα σε ποντίκια.
Η σχετική μελέτη δημοσιεύτηκε στο Science και τα αποτελέσματά της δημιουργούν ελπίδες ότι μια νέα γενιά αντιβιοτικών θα μπορούσε να δημιουργηθεί από υπολογιστικά μοντέλα. «Αυτό δεν είναι απλώς ένα καλό νέο μόριο. Επικυρώνει, μια νέα προσέγγιση στην ανακάλυψη φαρμάκων. Αυτή η μελέτη είναι ένα παράδειγμα υπολογιστικής βιολογίας, γενετικής αλληλουχίας και συνθετικής χημείας που ενώνονται για να ξεκλειδώσουν τα μυστικά της βακτηριακής εξέλιξης», επισημαίνει ο Σιν Μπράντι καθηγητής Ανοσολογίας, Ιολογίας και Μικροβιολογίας του Rockefeller και επικεφαλής του Εργαστηρίου Γενετικά Κωδικοποιημένων Μικρών Μορίων.
Αιώνες βακτηριακού πολέμου
Τα βακτήρια έχουν περάσει δισεκατομμύρια χρόνια εξελίσσοντας μοναδικούς τρόπους για να σκοτώσουν το ένα το άλλο, επομένως δεν προκαλεί έκπληξη το γεγονός ότι πολλά από τα πιο ισχυρά αντιβιοτικά μας προέρχονται από τα ίδια τα βακτήρια. Αν εξαιρέσουμε την πενικιλίνη και κάποια άλλα που προέρχονται από μύκητες, τα περισσότερα αντιβιοτικά οπλίστηκαν κατ΄ αρχήν με βακτήρια για να καταπολεμήσουν άλλα βακτήρια.
«Αιώνες εξέλιξης έδωσαν στα βακτήρια μοναδικούς τρόπους να πολεμούν άλλα βακτήρια χωρίς οι εχθροί τους να αναπτύσσουν αντίσταση», λέει ο Μπράντι. Η ανακάλυψη αντιβιοτικών φαρμάκων γινόταν κάποτε από επιστήμονες που καλλιεργούσαν στρεπτομύκητες ή βάκιλλους στο εργαστήριο για τη θεραπεία ανθρώπινων ασθενειών.
Αλλά με την άνοδο των ανθεκτικών στα αντιβιοτικά βακτηρίων, υπάρχει επείγουσα ανάγκη για νέες δραστικές ενώσεις – και μπορεί να ξεμείνουμε από βακτήρια που μπορούμε να εκμεταλλευτούμε. Παρόλα αυτά, είναι πιθανόν αμέτρητοι αριθμοί αντιβιοτικών να κρύβονται στο γονιδίωμα των επίμονων βακτηρίων που είναι δύσκολο ή αδύνατο να μελετηθούν στο εργαστήριο. «Πολλά αντιβιοτικά προέρχονται από βακτήρια, αλλά τα περισσότερα βακτήρια δεν μπορούν να αναπτυχθούν στο εργαστήριο. Οπότε, μάλλον χάνουμε τα περισσότερα αντιβιοτικά», εξηγεί ο Μπράντι.
Μια εναλλακτική μέθοδος, που εφαρμόζεται στο εργαστήριο Μπράντι τα τελευταία δεκαπέντε χρόνια, αφορά την εύρεση αντιβακτηριακών γονιδίων στο έδαφος και την ανάπτυξή τους σε πιο φιλικά στο εργαστήριο βακτήρια. Αλλά ακόμη και αυτή η στρατηγική έχει τους περιορισμούς της. Τα περισσότερα αντιβιοτικά προέρχονται από γενετικές αλληλουχίες κλειδωμένες σε ομάδες βακτηριακών γονιδίων, γνωστών ως ενότητες βιοσυνθετικών γονιδίων, που λειτουργούν ως μονάδα για συλλογική κωδικοποίηση για μια σειρά πρωτεϊνών. Αλλά αυτά τα συμπλέγματα είναι συχνά απροσπέλαστα με τις τρέχουσες τεχνολογίες.
«Τα βακτήρια είναι περίπλοκα και μόνο και μόνο επειδή μπορούμε να προσδιορίσουμε την αλληλουχία ενός γονιδίου δεν σημαίνει ότι γνωρίζουμε πώς θα το ενεργοποιούσαν τα βακτήρια για να παράγουν πρωτεΐνες», λέει ο Μπράντι . «Υπάρχουν χιλιάδες και χιλιάδες αχαρακτήριστες ομάδες γονιδίων και έχουμε καταλάβει πώς να ενεργοποιήσουμε μόνο ένα μικρό μέρος από αυτά».
Μια νέα δεξαμενή αντιβιοτικών
Οι μεταδιδακτορικοί συνεργάτες Ζονγκγιανγκ Γουάνγκ και Μπίμαλ Κοϊράλα στο εργαστήριο του Μπράντι, άρχισαν να ψάχνουν σε μια τεράστια βάση δεδομένων γενετικής αλληλουχίας για πολλά υποσχόμενα βακτηριακά γονίδια που είχαν προβλεφθεί ότι εμπλέκονται στη θανάτωση άλλων βακτηρίων και δεν είχαν εξεταστεί προηγουμένως. Το σύμπλεγμα γονιδίων «σιλ», το οποίο δεν είχε ακόμη διερευνηθεί, ξεχώριζε δείχνοντας να είναι πολύ κοντά σε άλλα γονίδια που εμπλέκονται στην παραγωγή αντιβιοτικών. Οι ερευνητές τροφοδότησαν δεόντως τις σχετικές αλληλουχίες του σε έναν αλγόριθμο, ο οποίος πρότεινε μια σειρά ενώσεων που πιθανώς παράγει το σιλ. Τελικά, η ένωση, που ονομάστηκε σιλαγκισίνη, αποδείχθηκε ότι ήταν ενεργό αντιβιοτικό.
Το σιλάγκισιν εξόντωσε αξιόπιστα τα θετικά κατά Gram βακτήρια στο εργαστήριο, δεν έβλαψε τα ανθρώπινα κύτταρα και (από τη στιγμή που βελτιστοποιήθηκε χημικά για χρήση σε ζώα) αντιμετώπισε επιτυχώς βακτηριακές λοιμώξεις σε ποντίκια. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον, η σιλαγικίνη ήταν ισχυρή έναντι πολλών ανθεκτικών στα φάρμακα βακτηρίων και, ακόμη και όταν αντιμετώπιζε βακτήρια που αναπτύχθηκαν ειδικά για να αντισταθούν στη σιλαγκισίνη, η συνθετική ένωση επικράτησε.
Οι Μπράντυ, Γουάνγκ και Κοϊράλα και οι συνεργάτες τους προσδιόρισαν ότι η σιλαγκισίνη δρα δεσμεύοντας δύο μόρια, τα C55-P και C55-PP, τα οποία βοηθούν στη διατήρηση των βακτηριακών κυτταρικών τοιχωμάτων. Τα υπάρχοντα αντιβιοτικά όπως η βακιτρακίνη δεσμεύουν ένα από αυτά τα δύο μόρια αλλά ποτέ και τα δύο, και τα βακτήρια μπορούν συχνά να αντιστέκονται σε τέτοια φάρμακα συνδυάζοντας ένα κυτταρικό τοίχωμα με το υπόλοιπο μόριο. Η ομάδα υποπτεύεται ότι η σιλαγκισίνη είναι ικανή να θέτει και τα δυο μόρια εκτός χρήσης και να δημιουργεί ένα ανυπέρβλητο εμπόδιο που να αποτρέπει την μικροβιακή αντοχή απέναντί του.
Το σιλάγκισιν θέλει πολλά χρόνια ακόμα μέχρι να ξεκινήσει η κλινική δοκιμή του σε ανθρώπους.
Το εργαστήριο του Μπράντι θα προχωρήσει σε περαιτέρω συνθέσεις για βελτιώσεις της ένωσης, ώστε να δοκιμαστεί σε πειραματόζωα με διαφορετικά παθογόνα, προκειμένου να διαπιστωθεί σε ποια μικρόβια είναι πιο αποτελεσματικό στη θεραπεία.
Πέρα από τις κλινικές εφαρμογές της σιλαγκισίνης, η μελέτη δείχνει μια νέα μέθοδο που θα μπορούσε να επεκταθεί για την ανάπτυξη αντιβιοτικών. «Πιστεύουμε ότι μπορούμε τώρα να ξεκλειδώσουμε μεγάλους αριθμούς νέων φυσικών ενώσεων με αυτή τη στρατηγική, η οποία ελπίζουμε να προσφέρει μια νέα δεξαμενή υποψηφίων φαρμάκων» κατέληξε ο Μπράντι.
